Good Manufacturing Practice (GMP)

Binnen bepaalde industrieën worden fabrikanten aan strenge productienormen onderworpen. Dat is het geval bij de (humane en veterinaire) farmaceutische industrie, de cosmetica-industrie en de voedingsmiddelenindustrie. In deze branches is de Good Manufacturing Practice (GMP) een bekende term. GMP is een kwaliteitsborgingssysteem welke waarborgt dat het productieproces goed geregistreerd wordt en kwaliteit dus verzekerd is. Vanwege de grote rol binnen de farmaceutische en cosmetica-industrie wordt hierna slechts ingegaan op de GMP binnen die branches.

Geschiedenis

Al sinds het ontstaan van de beschaving zijn de mensen bezorgd over de kwaliteit en de veiligheid van voedsel en medicijnen. In 1202 ontstond de eerste Engelse levensmiddelenwetgeving. Pas veel later, in 1902, volgde de Wet op de biologische controle. Die werd ingevoerd in de VS voor de regulering van biologische producten. Er werd wettelijk vormgegeven aan het testen van producten op zuiverheid. De oorspronkelijke Food and Drug Act, die in 1906 werd gelanceerd, maakte het illegaal om besmette (vervalste) levensmiddelen te verkopen en eiste waarheidsgetrouwe etikettering. Daarna zijn nog een aantal andere wetten in werking getreden. In 1938 werd de Food, Drug en Cosmetic Act ingevoerd. Die wet eiste van bedrijven een bewijs waaruit afgeleid kon worden dat hun producten veilig en zuiver waren voordat ze op de markt werden gebracht. De FDA heeft onderzoek gedaan naar besmette tabletten en onthulde dat zich in de fabriek ernstige onregelmatigheden afspeelden en dat niet meer herleid kon worden hoeveel andere tabletten nog besmet waren. Dit incident heeft de FDA ertoe aangezet om de situatie hardhandig aan te pakken en recidive te voorkomen door de facturatie en kwaliteitscontroles in de gehele industrie in te voeren op basis van controlestandaarden voor alle farmaceutische producten. Dit leidde tot wat later GMP werd genoemd. De uitdrukking ”Goede manier van produceren” verscheen in de jaren 1962 als amendement op de Amerikaanse Food, Drug en Cosmetic Act.

De huidige Europese GMP-regels zijn ontwikkeld in Europa en de Verenigde staten. Uiteindelijk zijn Europese landen ook gaan samenwerken en hebben zij gemeenschappelijke GMP-richtlijnen opgesteld welke door de Europese Unie zijn geaccepteerd.

Daarnaast is er op dit moment nog veel meer internationale wet- en regelgeving waarin GMP-regels zijn opgenomen.

Wat is GMP?

GMP vertaalt letterlijk als ‘’een goede manier van produceren’’. GMP-regels zijn opgenomen in allerlei wetten, maar deze regels hebben in de kern hetzelfde doel. GMP wordt vooral grootschalig toegepast in de farmaceutische industrie. Zoals gezegd is het een kwaliteitswaarborgingssysteem. Bij GMP gaat het er in wezen om dat de kwaliteit van het productieproces gewaarborgd wordt. Alle stappen moeten nauwkeurig worden vastgelegd. De kwaliteit van een product kan nooit helemaal vastgesteld worden door de samenstelling te analyseren. Niet alle onzuiverheden kunnen worden aangetoond en niet elk product kan worden geanalyseerd. De kwaliteit kan daarom alleen gewaarborgd worden indien ook het hele productieproces op een nauwkeurig voorgeschreven en gecontroleerde wijze wordt uitgevoerd. Een goede manier van produceren is onderdeel van de kwaliteitszorg bij het maken van geneesmiddelen. Alleen een zorgvuldig vastgelegd en gecontroleerd productieproces verzekert de kwaliteit van een geneesmiddel. Deze manier van produceren, genaamd Good Manufacturing Practice, is daarom een vereiste voor de productie van bijvoorbeeld geneesmiddelen.

GMP is tevens van aanmerkelijk belang in internationale samenwerkingsverbanden. De meeste landen accepteren alleen de invoer en verkoop van geneesmiddelen die volgens internationaal erkende GMP geproduceerd zijn. Overheden die de export van geneesmiddelen willen bevorderen, kunnen dit doen door GMP verplicht te stellen voor alle farmaceutische productie en door hun inspecteurs op te leiden in de GMP-voorschriften.

Bij GMP wordt nauwkeurig vastgelegd hoe en onder welke omstandigheden een geneesmiddel wordt gemaakt. Tijdens de productie worden alle grondstoffen, tussenproducten en het eindproduct gecontroleerd en wordt het proces precies bijgehouden op het zogenaamde bereidingsprotocol. Mocht er achteraf toch iets mis blijken te zijn met een bepaalde partij producten, dan kan men altijd achterhalen hoe het gemaakt is, wie het getest heeft en waar en welke grondstoffen er gebruikt zijn. Er kan eenvoudig gezien worden waar het precies mis is gegaan.

Terwijl een goede controle nodig is om de kwaliteit te waarborgen van farmaceutische producten, moet men zich realiseren dat het uiteindelijke doel van de kwaliteitscontrole het bereiken van perfectie in het productieproces is. Kwaliteitscontrole is in het leven geroepen om de consument te verzekeren dat een product voldoet aan de kwaliteitsnormen, juiste labeling en aan alle wettelijke eisen. Echter is kwaliteitscontrole alleen niet voldoende om alle doelen te bereiken. Er moet een toewijding zijn aan het opbouwen van kwaliteit en betrouwbaarheid in elk product, elke batch. Deze toewijding kan het beste omschreven worden als GMP.

Wet- en regelgeving

De GMP-richtlijnen zijn voor de verschillende industrieën in verschillende wetten en regels vastgelegd. Er is internationale wet- en regelgeving, maar er zijn ook regels op Europees en op nationaal niveau.

Internationaal

Voor bedrijven die exporteren naar Amerika zijn de GMP-regels die zijn vastgesteld door de Amerikaanse overheidsinstantie Food and Drug Administration (FDA) van toepassing. Zij handhaven de regels op grond van titel 21 van de Code of Federal Regulations. De richtsnoeren zijn daar bekend onder de term ‘’Current Good Manufacturing Practice (cGMP)’’

Europees

De GMP-richtlijnen die gelden binnen de EU zijn vastgelegd in Europese regelgeving. Deze regels gelden voor alle producten die binnen de Europese Unie verhandeld worden ongeacht of de fabrikant buiten de EU gevestigd is.

Voor geneesmiddelen die voor menselijk gebruik bestemd zijn, zijn de belangrijkste regelingen de Regulation No. 1252/2014 en de Richtlijn 2003/94/EG.[1] Voor geneesmiddelen die bestemd zijn voor de dierengeneeskunde is de Richtlijn 91/412/EG in het leven geroepen. Daarnaast zijn er uiteraard nog aanverwante wetten en regels die de geneesmiddelenmarkt reguleren. De GMP-eisen zijn voor de humane en de veterinaire geneesmiddelenindustrie gelijk.

Voor de interpretatie van de normen die in deze wetgeving zijn neergelegd, geeft de EudraLex richtsnoeren. EudraLex is een verzameling van regels die binnen de EU gelden voor geneesmiddelen. Volume 4 van de EudraLex bevat de GMP-regels. Het is in feite een handleiding voor het toepassen van de GMP-richtlijnen en principes. Deze regels gelden zowel voor de menselijke geneeskunde als voor de dierengeneeskunde.

Nationaal (Nederland)

Op nationaal niveau bepaalt het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport welke farmaceutische zorg onder welke voorwaarden en bij welke medische indicaties ingevoerd mogen worden. De Geneesmiddelenwet beschrijft de bepalingen voor de vervaardiging van het geneesmiddel, het in de handel brengen en de distributie tot aan de patiënt. De Opiumwet verbiedt het bezit van bepaalde middelen die staan vermeld op lijst l en ll van de Opiumwet. Er is ook een regelgeving voor precursoren. Volgens deze regelgeving mogen apothekers chemicaliën die kunnen worden gebruikt om drugs of explosieven mee te maken (precursoren) alleen onder bepaalde voorwaarden op voorraad houden en/of verhandelen. Tevens zijn er ook regels en richtlijnen zoals de verordening FMD (maatregel tegen vervalsing van serienummers) en de KNMP-richtlijnen voor farmaceutisch zorg en de Nederlandse apotheek Norm.

De Europese overheidsinstantie European Medicines Agency (EMA) is verantwoordelijk voor de wetenschappelijke evaluatie, het toezicht en de veiligheidscontrole van geneesmiddelen in de EU.

In het Warenwetbesluit cosmetische producten worden eisen gesteld aan de productie van cosmetica.

Eisen van GMP

GMP is onderdeel van kwaliteitsborging . In zijn algemeenheid omvat kwaliteitsborging naast GMP ook terreinen als productontwerp en productontwikkeling. Kwaliteitsborging is het geheel van handelingen die ervoor moeten zorgen dat er voldoende zekerheid over is, dat een product of dienst aan de gestelde kwaliteitseisen voldoet. Kwaliteitsborging is een van de basiselementen van kwaliteitsmanagement. Het belang van kwaliteitsmanagement is cruciaal. Men hoeft zich maar even voor te stellen wat er zou gebeuren als er fouten worden gemaakt bij de productie van geneesmiddelen en die te laat ontdekt zouden worden. Naast het menselijk leed dat hierdoor veroorzaakt zou kunnen worden, zou het voor de reputatie van het farmaceutische bedrijf een ramp betekenen.  ‘Good manufacturing practice’ bij farmaceutische producten is vooral gericht op risico’s die inherent zijn aan de geneesmiddelenproductie, zoals kruisverontreiniging (verontreiniging van het ene geneesmiddel met bestanddelen van een ander geneesmiddel) en verwisselingen (vergissingen) veroorzaakt door foute etiketten.

De eisen die GMP stelt aan de vervaardiging van producten komen internationaal overeen. In deze blog worden de eisen geschetst die voorvloeien uit de regelgeving met betrekking tot de farmaceutische industrie. Over het algemeen gelden voor iedere industrie dezelfde basisprincipes. Deze basisprincipes zijn internationaal vrijwel gelijk.

De Europese wetgeving vereist dat geneesmiddelen overeenkomstig de beginselen en richtsnoeren van goede praktijken vervaardigd worden. De aspecten waarop de richtsnoeren zien zijn kwaliteitsbewaking, personeel, gebouwen en apparatuur, documentatie, productie, kwaliteitscontrole, uitbesteding, klachten en het terugroepen van producten en zelfinspectie. De wetgeving verplicht de fabrikant om een systeem voor de farmaceutische kwaliteitsborging op te stellen en ten uitvoer te leggen. De regels gelden ook voor geneesmiddelen die bestemd zijn voor de uitvoer.

De volgende GMP-richtlijnen dienen in acht te worden genomen:

• Goed getraind, gekwalificeerd personeel,
• Er is grondige handhaving van de hygiëne. Als iemand, bijvoorbeeld vanwege een besmettelijke ziekte of open wond, een gevaar vormt voor de productkwaliteit, is er een meldingsplicht en vervolgstappenprotocol.
• Regelmatige medische keuringen van personeel
• Voor personeel dat visuele keuringen verricht is er ook nog extra keuring van het gezichtsvermogen,
• Geschikte apparatuur,
• Goede materialen, containers en etiketten,
• Goedgekeurde werkvoorschriften,
• Geschikte opslag en transport,
• Adequaat personeel, laboratoria en instrumenten voor interne kwaliteitscontroles,
• Werkinstructies (Standard Operating Procedures); werkinstructies zijn in duidelijke taal geschreven en toegespitst op de plaatselijke situatie,
• Training; bedieningspersoneel is getraind in het uitvoeren van de werkinstructies,
• Documentatie; alles moet duidelijk op papier staan en de geschiktheid van personeel, gebouwen en installaties moet zijn aangetoond,
• Informatie op etiketten en wijze van etikettering van grondstoffen, tussen- en eindproducten,
• Er zijn helder beschreven, bewezen, betrouwbare fabricageprocessen aanwezig,
• Inspecties en validaties worden uitgevoerd,
• Tijdens de fabricage wordt (handmatig of geautomatiseerd) geregistreerd of alle stappen juist zijn uitgevoerd,
• Afwijkingen van de instructies worden uitgebreid vastgelegd en onderzocht,
• De complete geschiedenis van elke partij (van grondstof tot klant) wordt zo bewaard dat hij gemakkelijk nagezocht kan worden,
• De producten worden op de juiste wijze opgeslagen en vervoerd,
• Er is een methode om partijen zo nodig terug te halen uit de verkoop,
• Klachten over kwaliteitsproblemen worden adequaat afgehandeld en onderzocht. Zo nodig worden maatregelen genomen om herhaling te voorkomen.

Verantwoordelijkheden

GMP legt een reeks verantwoordelijkheden bij personeel met sleutelposities (key personnel), zoals hoofd productie en/of kwaliteitsbewaking en de geautoriseerde persoon. De geautoriseerde persoon is ervoor verantwoordelijk, dat alle procedures in overeenstemming zijn met de richtlijnen en dat de geneesmiddelen in overeenstemming met die procedures worden gefabriceerd en behandeld. Hij of zij tekent (letterlijk) voor elke partij geneesmiddelen die van de fabriek af komt. Er is tevens ook een hoofdmanager, deze is verantwoordelijk dat de producten voldoen aan de wettelijke eisen van de nationale autoriteit voor geneesmiddelen, geen gevaar opleveren voor patiënten door gebrekkige veiligheid, kwaliteit of werkzaamheid. Het zou vanzelfsprekend moeten zijn, maar tevens is de eis dat de medicijnen geschikt zijn voor het doel waarvoor ze bestemd zijn.

Toezicht en GMP-certificaat

Zowel op Europees als op nationaal niveau zijn er spelers die belast zijn met de toezichthoudende taak. Het betreft hier het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ). In Nederland geeft de IGJ een GMP-certificaat af aan de fabrikant van geneesmiddelen als deze zich houdt aan de GMP-richtlijnen. IGJ voert met het oog daarop periodiek inspecties uit bij fabrikanten in Nederland om te onderzoeken of zij zich houden aan de regels voor GMP. Indien niet voldaan wordt aan de GMP-regels wordt de fabrikant niet alleen weerhouden van een GMP-certificaat, maar ook van een productievergunning. De IGJ inspecteert ook fabrikanten in landen buiten de Europese Unie. Dit gebeurt in opdracht van het EMA en het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG).

Verder adviseert de IGJ op verzoek van het CBG over de fabrikanten uit het dossier van de handelsvergunning (site clearance). Werkt een fabrikant niet volgens de GMP-kwaliteitseisen, dan kan het CBG besluiten deze fabrikant te laten verwijderen uit het dossier van de handelsvergunning. Het CBG doet dit in overleg met de IGJ en andere Europese inspectieautoriteiten en de Europese organen zoals Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) en EMA.  Als hierdoor een tekort van een geneesmiddel voor Nederland kan ontstaan, dan moet de vergunninghouder dit melden bij het Meldpunt geneesmiddelentekorten en -defecten.

Cosmetica en GMP

Voor cosmetica is er aparte regelgeving die de kwaliteit daarvan moet waarborgen. Op Europees niveau is er de Cosmeticaverordening 1223/2009/EG. Dit is een internationale norm, maar deze norm is ook goedgekeurd door het Europees Comité voor Normalisatie (CEN). Dit is een Europese normalisatie-instelling. Dit soort instellingen creëren normen waar veel vraag naar is vanuit de markt. De toepassing van die normen is niet verplicht, maar laat naar de buitenwereld wel zien dat de producten of diensten aan kwaliteitsnormen voldoen. De normalisatie-instellingen ontwikkelen ook ‘geharmoniseerde normen’ op verzoek van de Europese Unie.

Voor cosmetica zijn de GMP-regels te vinden in de ISO 22716:2007 (hierna ‘de norm’).Deze norm bevat de basisprincipes van de GMP die toegespitst zijn op bedrijven die afgewerkte cosmetica produceren.

Deze GMP-regels die in de norm worden voorgeschreven, hebben in principe hetzelfde doel als die voor de farmaceutische industrie: het waarborgen van de kwaliteit en de veiligheid van het product. De norm is slechts toegespitst op de cosmetica-industrie. De norm heeft betrekking op productie-, opslag-, verpakkings-, test-, en transportprocessen. Tevens heeft het ook invloed op onderzoek en ontwikkeling en de distributie van afgewerkte cosmetica, de veiligheid van productiemedewerkers en de bescherming van het milieu.

De norm zorgt niet alleen voor de toepassing van productcriteria en vereisten voor de productie van goederen. Het toepassen van de norm maakt het mogelijk voor de producent om de kwaliteits- en de veiligheidseisen van de toeleveringsketen te beheren en om de gevaren en risico’s van cosmetica te bewaken. De GMP-regels komen overeen met de regels die eerder uitgebreid benoemd zijn in de paragraaf ‘’eisen van GMP’’.

Heeft u advies of ondersteuning nodig over wetgeving voor farmaceuten, geneesmiddelenrecht of cosmeticawetgeving? Of heeft u vragen naar aanleiding van deze blog? Neem dan contact op met advocaten van Law & More. Wij zullen u vragen beantwoorden en u waar nodig juridisch bijstaan.

[1] Deze richtlijn heeft Richtlijn 91/356/EEG vervangen.